磨礪半個(gè)世紀(jì) 青蒿素成為中國(guó)獻(xiàn)給世界的禮物

6月17日，屠呦呦團(tuán)隊(duì)對(duì)外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進(jìn)展。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對(duì)治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨(dú)特。這對(duì)中國(guó)乃至全球來(lái)講，無(wú)疑又是一大喜訊。

自上世紀(jì)70年代青蒿素問(wèn)世以來(lái)，所治愈的瘧疾患者不計(jì)其數(shù)。

青蒿素，是中醫(yī)藥給世界的一份禮物。背后的艱辛，唯有經(jīng)歷的人才能體會(huì)。屠呦呦，作為中國(guó)中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任，其感受更深、付出更多。然而，她卻總說(shuō)：“在全球瘧疾防治的戰(zhàn)場(chǎng)上，個(gè)體的力量是渺小的，只有有組織有目標(biāo)的大團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)才能逐步戰(zhàn)勝瘧疾。”

確實(shí)，不得不說(shuō)，青蒿素是舉國(guó)體制的結(jié)果。40多年來(lái)，青蒿素、雙氫青蒿素、復(fù)方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床得到廣泛應(yīng)用，并走出國(guó)門，最終影響了世界。

臨危受命歷盡艱辛發(fā)現(xiàn)青蒿抗瘧有效組分

1969年1月底，39歲的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院實(shí)習(xí)研究員屠呦呦，忽然接到一項(xiàng)秘密任務(wù)——“523”任務(wù)：以課題組組長(zhǎng)的身份，研發(fā)抗瘧疾的中草藥。大學(xué)時(shí)學(xué)習(xí)藥學(xué)、畢業(yè)后又脫產(chǎn)學(xué)習(xí)過(guò)兩年中醫(yī)、科研功力扎實(shí)的屠呦呦，被委以重任。

屠呦呦的同事、中藥所研究員廖福龍回憶，由于兩個(gè)孩子無(wú)人照看，她就把4歲的大女兒送到托兒所全托班，小女兒放在寧波老家由老人照顧，全身心投入抗瘧中草藥的研發(fā)。

接手任務(wù)后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，對(duì)能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個(gè)，結(jié)果卻令人失望。“我也懷疑自己的路子是不是走錯(cuò)了，但我不想放棄。”屠呦呦說(shuō)，重新看醫(yī)書，終于，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”葛洪的《肘后備急方》中關(guān)于青蒿抗瘧的記載躍然紙上。

為什么古人用“絞汁”？是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分？屠呦呦決定用沸點(diǎn)只有34.6℃的乙醚來(lái)提取青蒿。“我們把青蒿買來(lái)先泡，然后把葉子包起來(lái)用乙醚泡，直到編號(hào)191提取物，才真正發(fā)現(xiàn)了有效組分。”屠呦呦說(shuō)。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程繁復(fù)而冗長(zhǎng)。1971年10月4日，191號(hào)青蒿乙醚中性提取物的動(dòng)物抗瘧實(shí)驗(yàn)最后出爐——對(duì)瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%。

以身試藥土法上馬青蒿素終問(wèn)世

191提取物在臨床前試驗(yàn)時(shí)，個(gè)別動(dòng)物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。到底是動(dòng)物本身存在問(wèn)題，還是藥物所致？搞毒理、藥理實(shí)驗(yàn)的同事堅(jiān)持：只有進(jìn)行后續(xù)動(dòng)物試驗(yàn)、確保安全后才能上臨床。

“我是組長(zhǎng)，我有責(zé)任第一個(gè)試藥！”為不錯(cuò)過(guò)當(dāng)年的臨床觀察季節(jié)，屠呦呦向領(lǐng)導(dǎo)提交了志愿試藥報(bào)告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進(jìn)北京東直門醫(yī)院，經(jīng)過(guò)一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對(duì)人體有明顯毒副作用。

帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區(qū)進(jìn)行臨床驗(yàn)證。結(jié)果顯示，該藥品對(duì)當(dāng)?shù)亍⒌童憛^(qū)、外來(lái)人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對(duì)11例間日瘧患者，有效率達(dá)100%。

隨后，課題組的首要任務(wù)是盡快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在團(tuán)隊(duì)成員倪慕云的色譜柱前處理的基礎(chǔ)上，鐘裕蓉采用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脫，最終獲得具有抗瘧作用的有效單體青蒿素。青蒿素就此誕生。

“獲得有效成分只是第一步，要應(yīng)用還必須先進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這就需要大量的青蒿素。”課題組成員姜廷良回憶，課題組“土法上馬”：用7口老百姓用的水缸作為實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)提取容器，里面裝滿乙醚，把青蒿浸泡在里面進(jìn)行提取。

設(shè)備簡(jiǎn)陋，沒(méi)有排風(fēng)系統(tǒng)，更沒(méi)有防護(hù)用品，科研人員除了頭暈眼脹，還出現(xiàn)鼻子流血、皮膚過(guò)敏等癥狀，屠呦呦也出現(xiàn)了中毒性肝炎。

然而，她們并沒(méi)有止步于青蒿素。1973年，課題組還首次發(fā)現(xiàn)了療效更好的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。這是屠呦呦及其課題組對(duì)中國(guó)乃至世界作出的又一重要貢獻(xiàn)。

破解“抗藥性”難題青蒿素研究繼續(xù)前行

毋庸諱言，青蒿素對(duì)全球瘧疾防治功不可沒(méi)，但其治療瘧疾的深層機(jī)制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦先生一直關(guān)心的問(wèn)題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

欣喜的是，如今，對(duì)青蒿素的抗藥性研究，取得了階段性進(jìn)展。屠呦呦團(tuán)隊(duì)成員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心研究員王繼剛介紹，根據(jù)研究，青蒿素在人體內(nèi)半衰期很短，僅1至2小時(shí)，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時(shí)。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時(shí)進(jìn)入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時(shí)，瘧原蟲對(duì)青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。

針對(duì)此，團(tuán)隊(duì)提出了新的應(yīng)對(duì)治療方案：一是適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，由3天療法增至5天或7天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。“在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應(yīng)用青蒿素聯(lián)合療法（ACT）是應(yīng)對(duì)治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。”王繼剛強(qiáng)調(diào)。

不僅如此，團(tuán)隊(duì)還十分關(guān)注青蒿素的抗癌等功效。再就是備受關(guān)注的有關(guān)青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡問(wèn)題。雙氫青蒿素對(duì)治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨(dú)特。目前已開(kāi)展二期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)表明，青蒿素對(duì)治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢(shì)。對(duì)此，王繼剛和廖福龍也表示，關(guān)于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機(jī)理，還有待進(jìn)一步研究。