沙庫巴曲纈沙坦鈉片、利伐沙班片等12種仿制藥研究相關指導原則征求意見

　　（記者陸悅） 為進一步規范仿制藥生物等效性研究，8月19日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發布通知，就一批仿制藥的生物等效性研究技術指導原則征求意見，意見反饋時間為1個月。該批指導原則涉及奧氮平口崩片、醋酸阿比特龍片、醋酸鈣片、恩替卡韋片、甲磺酸伊馬替尼片、卡馬西平片、來氟米特片、利伐沙班片、沙庫巴曲纈沙坦鈉片、碳酸鑭咀嚼片、維格列汀片等11種藥物，以期為國內企業開展同品種仿制藥的生物等效性研究提供參考，助力企業生產出安全、有效、質量可控的藥品。

　　目前，我國尚無上述11種藥品的生物等效性研究技術指導原則，該批指導原則的內容分為藥品概述、人體生物等效性試驗設計、人體生物等效性研究豁免以及參考文獻幾項，生物等效性試驗設計包括研究設計、受試者選擇、給藥劑量、給藥方法、血樣采集、檢測物質、生物等效性評價等方面；企業開展相關藥品的生物等效性研究應符合該藥品的技術指導原則，還應參照《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》《生物等效性研究的統計學指導原則》等文件。

　　2019年以來，藥審中心扎實推進審評科學基礎建設，構建以指導原則為核心的審評標準體系，統一審評尺度，提升審評質量和效率，減少審評自由裁量權。該批指導原則均由藥審中心統計與臨床藥理學部牽頭，納入藥審中心2020年指導原則制修訂計劃。核心工作組成員經充分研究后形成初稿，于今年6月和7月組織召開改稿會，結合參會專家意見以及中心內部反饋意見，并經部門技術委員會審核，形成此次發布的征求意見稿，旨在為相關藥品生物等效性研究提供技術指導。

　　同日，藥審中心還發布了《氟維司群注射液仿制藥研究技術指導原則（征求意見稿）》，結合氟維司群注射液的制劑特點，提出仿制藥的整體研究思路，開發過程中藥學研究和非臨床研究的技術要求，并明確仿制藥可豁免人體內生物等效性研究的條件。該原則的發布旨在緩解氟維司群注射液的臨床供應短缺，加速仿制藥上市。

　　12種藥物簡介：

　　奧氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets）主要成分為奧氮平，用于精神分裂癥的治療。奧氮平在體內消除半衰期較長，年齡、性別及吸煙情況是奧氮平消除半衰期的影響因素。奧氮平是精神分裂等精神類疾病的常用藥，米內網數據顯示2019年中國公立醫療機構終端奧氮平銷售額為40.53億元。

　　醋酸阿比特龍片（Abiraterone Acetate Tablets）主要成份為醋酸阿比特龍，主要用于治療前列腺癌。由于食物對藥物的吸收影響較大，本品須在餐前至少1小時和餐后至少2小時空腹服用。該藥原研藥物由強生研發，2018年全球銷售額達35億美元。

　　醋酸鈣片（Calcium Acetate Tablets）為磷結合劑，臨床用于慢性腎功能衰竭所致的高磷血癥。醋酸鈣通過在消化道與食物中的磷酸鹽結合成磷酸鈣鹽沉淀，減少磷酸鹽的吸收，從而降低血中磷酸鹽濃度�？紤]鈣為內源性物質，測定干擾因素多、個體差異大，與該藥品的適應癥相關性小，因而不適合采用藥代動力學研究方法評價其生物等效性。建議采用體外磷酸鹽結合研究和溶出研究以考察受試制劑與參比制劑磷酸鹽結合能力的一致性。

　　恩替卡韋片（Entecavir Tablets）主要成份為恩替卡韋，主要用于病毒復制活躍、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。進食標準高脂餐或低脂餐對該藥物的吸收速度和程度有一定影響，因此本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。我國慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人數約有1.3億，乙肝治療藥物市場極為廣闊，恩替卡韋是治療慢性乙肝的一線用藥，國內樣本醫院銷售數據顯示10年間銷售額增長46.5倍。

　　甲磺酸伊馬替尼片（ImatinibMesylate Tablets）主要成份為甲磺酸伊馬替尼，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者；聯合化療治療新診斷的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血�。≒h+ ALL）的兒童患者；用于治療復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血�。≒h+ ALL）的成人患者。為降低胃腸道紊亂風險，該藥應在進餐時服用。

　　卡馬西平片（Carbamazepine Tablets）主要成份為卡馬西平，用于治療癲癇和三叉神經痛。卡馬西平是窄治療指數藥物，其有效濃度與中毒濃度接近；偏離最佳劑量或濃度會導致治療失敗或嚴重毒性；臨床應用中需要基于藥動學指標進行治療藥物監測；具有中低程度的個體內變異。

　　來氟米特片（Leflunomide Tablets）主要成份為來氟米特，用于治療類風濕關節炎、銀屑病關節炎和狼瘡性腎炎。該藥具有半衰期長，潛在的胚胎-胎兒毒性和肝毒性，停藥需加速清除等特點。

　　利伐沙班片（Rivaroxaban Tablets）主要成份為利伐沙班，是一種高選擇性直接抑制Xa因子的口服抗凝藥，在人體內暴露量-效應關系陡峭，其生物利用度隨著劑量增高而下降，且飲食狀態對不同規格利伐沙班片吸收的影響不同。利伐沙班原研由拜耳/強生聯合開發，2019年全球銷售額超過69億美元。

　　沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Sacubitril Valsartan Sodium Tablets）為腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦組成的復方制劑，用于射血分數降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。在口服吸收后，沙庫巴曲迅速由酯酶水解轉化為活性代謝物LBQ657。進食會降低纈沙坦的吸收。該藥是心衰治療領域的重磅藥物。

　　碳酸鑭咀嚼片（Lanthanum Carbonate Chewable Tablets）是一種磷結合劑，用于血液透析或持續非臥床腹膜透析(CAPD）的慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。該藥為胃腸道局部作用藥物，口服吸收非常低，不適合采用常規的體內藥代動力學（PK）終點方法評價生物等效性。米內網數據顯示，近幾年來碳酸鑭咀嚼片在中國公立醫療機構終端銷量逐年上漲，2018年實現2.09億元的銷售收入。

　　維格列汀片（Vildagliptin Tablets）是一種二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑，主要成份為維格列汀，主要用于治療2型糖尿病。維格列汀口服常釋劑型是首個被帶量集采的 DPP-4 抑制劑類降糖藥。

　　氟維司群注射液（Fulvestrant Injection）是一種競爭性的雌激素受體拮抗劑，用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復發的，或是在抗雌激素治療中進展的絕經后（包括自然絕經和人工絕經）雌激素受體陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌。氟維司群的親合力與雌二醇相似，阻斷了雌激素的營養作用而本身沒有任何部分激動(雌激素樣)作用，其作用機制與下調雌激素受體(ER)蛋白水平有關。該藥于2019年6月被國家衛健委列入第一批鼓勵仿制藥品目錄。今年8月14日，正大天晴仿制藥氟維司群注射液獲國家藥監局批準上市，成為首個國產氟維司群注射液。此前國內僅有原研品獲批上市。