中藥傳承創(chuàng)新｜醫(yī)療機構(gòu)院內(nèi)中藥制劑產(chǎn)業(yè)化的路徑選擇

　　日前，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，其中明確提出，發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑傳承創(chuàng)新發(fā)展“孵化器”作用，鼓勵醫(yī)療機構(gòu)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化。

　　《中醫(yī)藥法》第三十一條也規(guī)定，國家支持以中藥制劑為基礎(chǔ)研制中藥新藥。醫(yī)療機構(gòu)院內(nèi)制劑的安全性、有效性一般都經(jīng)過多年臨床驗證。企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)從中篩選出安全性高、療效可靠的品種，并在此基礎(chǔ)上進行新藥研發(fā)，可提高成功率，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)費用。醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員也可通過院內(nèi)制劑產(chǎn)業(yè)化獲得回報，提高科研積極性。同時，院內(nèi)制劑產(chǎn)業(yè)化后使得藥品可及性大大提高，讓更多患者受益。

　　根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑不得在市場上銷售。所以，院內(nèi)制劑要實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，必須先取得藥品注冊證書，方能上市銷售。醫(yī)療機構(gòu)院內(nèi)制劑產(chǎn)業(yè)化不乏成功先例。在新《藥品管理法》實施前（2019年12月1日），藥品批準文號只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)持有，因此，在舊《藥品管理法》時代，醫(yī)療機構(gòu)院內(nèi)制劑產(chǎn)業(yè)化路徑主要有以下幾種方式。

通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓，將院內(nèi)制劑出售給藥品生產(chǎn)企業(yè)

　　丹龍口服液曾是江蘇省人民醫(yī)院中醫(yī)科許德金主任總結(jié)的臨床經(jīng)驗方，在醫(yī)院臨床使用多年，后轉(zhuǎn)讓給浙江康德藥業(yè)集團股份有限公司，目前已經(jīng)取得藥品注冊證上市銷售。治療慢性腎小球腎炎的江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑甲花片，轉(zhuǎn)讓給江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司，在此基礎(chǔ)上研發(fā)的黃葵膠囊已獲得藥品批準文號，應(yīng)用于臨床。

　　在此模式下，院內(nèi)制劑的專利權(quán)、專利申請權(quán)或技術(shù)秘密會同時轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)。此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)為控制風(fēng)險，在購買院內(nèi)制劑時，多采用里程碑付款方式，即藥物研發(fā)達成某項里程碑事件時兌付一部分費用。

院內(nèi)制劑發(fā)明人創(chuàng)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)

　　華潤三九醫(yī)藥旗下的三九胃泰顆粒原屬解放軍第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院(以下簡稱原南方醫(yī)院)的院內(nèi)制劑。主要發(fā)明人是原南方醫(yī)院消化科主任周殿元、張萬岱、趙新先等。1985年前后，趙新先攜帶“三九胃泰”等科研成果離開原南方醫(yī)院，南下深圳，創(chuàng)辦了南方制藥廠。目前華潤三九生產(chǎn)的藥品，同樣還有其他在院內(nèi)制劑或民間驗方基礎(chǔ)上開發(fā)的產(chǎn)品，如該公司的正天丸、壯骨關(guān)節(jié)丸等，都是原南方醫(yī)院的院內(nèi)制劑。

　　在藥品批文綁定在生產(chǎn)企業(yè)的時代，采用該路徑使院內(nèi)制劑市場化，初始階段需要重資產(chǎn)投入，無論對于醫(yī)療機構(gòu)還是科研人員來說，難度和風(fēng)險都較大。

院內(nèi)制劑發(fā)明人創(chuàng)辦非藥品生產(chǎn)企業(yè)，申請成為MAH

　　為激發(fā)市場活力，鼓勵創(chuàng)新，優(yōu)化資源配置，2019年12月1日實施的新修訂《藥品管理法》正式寫入藥品上市許可持有人（MAH）制度，實現(xiàn)了藥品上市許可與藥品生產(chǎn)主體的分離。根據(jù)《藥品管理法》第三十條規(guī)定，藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等。2016年國務(wù)院辦公廳《藥品上市許可持有人制度試點方案》中規(guī)定的科研人員個人，已不能直接成為MAH。因此，現(xiàn)階段醫(yī)療機構(gòu)院內(nèi)制劑產(chǎn)業(yè)化又增加了一種選擇，即醫(yī)療機構(gòu)或院內(nèi)制劑發(fā)明人可以創(chuàng)辦非藥品生產(chǎn)企業(yè)，以企業(yè)為主體申請藥品注冊證書，成為MAH。

　　MAH模式的優(yōu)勢在于不喪失制劑的知識產(chǎn)權(quán)，取得藥品上市許可后既可以轉(zhuǎn)讓，也可以委托生產(chǎn)或自行生產(chǎn)，具有較高的自主權(quán)和靈活性。MAH模式從長遠看大概率回報會優(yōu)于直接技術(shù)轉(zhuǎn)讓，較直接建藥品生產(chǎn)企業(yè)來說屬于輕資產(chǎn)運營。但MAH模式也需要一定的資金投入，醫(yī)療機構(gòu)或院內(nèi)制劑發(fā)明人可以用制劑知識產(chǎn)權(quán)作價作為股東出資，也可通過引入社會資本或爭取政府政策扶持解決。

　　我國藥品從研發(fā)、生產(chǎn)到營銷的專業(yè)外包服務(wù)越來越成熟，《中藥注冊分類及申報資料要求》等配套文件也日趨完善。制劑注冊前的研發(fā)階段，醫(yī)療機構(gòu)可利用自身資源完成，或外包給CRO/CDMO。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，申請藥品上市許可時，申請人應(yīng)當(dāng)已取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證。根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，藥品上市許可持有人可委托他人生產(chǎn)，取得B類藥品生產(chǎn)許可證。院內(nèi)制劑取得藥品注冊證書后，可委托CMO/CDMO生產(chǎn)藥品。藥品營銷也可委托CSO/CSP完成。

　　另外需提醒，法律規(guī)定MAH應(yīng)當(dāng)具備保障藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰Α�MAH在服務(wù)外包過程中也需防范相關(guān)法律風(fēng)險。（姚嘉 江蘇致邦律師事務(wù)所合伙人、醫(yī)藥健康業(yè)務(wù)部部長）

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