化親和力為武器 假體蛋白能抑制新冠病毒及其突變株

11月12日，西湖大學黨波波團隊、周強團隊與復旦大學基礎醫學院陸路團隊在《細胞研究》聯合發表最新成果。他們基于對新冠病毒受體ACE2的設計與改造，構建了多種ACE2三聚體蛋白。聯合研究團隊制造了一個ACE2假體蛋白“迷惑”病毒，其對病毒的“吸引力”比ACE2本身要高1000倍以上，極大提高了病毒抑制能力。

讓病毒優先與假體蛋白結合

ACE2的中文名叫“血管緊張素轉化酶2”，是人體內一種參與血壓調節的蛋白。其主要生理作用是促進血管緊張素的成熟，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

此前研究發現，新冠病毒感染人體細胞的關鍵在于冠狀病毒的刺突蛋白“劫持”了原本控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。

“既然ACE2蛋白是病毒入侵人體的閘門，是否能設計出一個ACE2假體蛋白，用誘敵戰術達到抑制病毒的效果？”黨波波介紹說，研究表明，新冠病毒刺突蛋白以三聚體形態存在，就像三根手指被膠水黏在一起。“因此我們設想構建一個ACE2三聚體蛋白實現3對3或者至少2對2的結合，使兩者的結合更加牢靠。”

為此，研究人員首先詳細分析了新冠病毒刺突蛋白本身的結構，根據刺突蛋白的結構來假設其與ACE2三聚體蛋白結合的方式，從而建立兩者結合的模型。隨后他們根據模型選取了將ACE2單體構建成三聚體的不同鏈接模塊以及三聚化模塊，以此構建多種不同的ACE2三聚體蛋白。

經過一系列設計改造嘗試，研究人員得到了一個三聚體蛋白T-ACE2。實驗結果顯示，這一T-ACE2蛋白與新冠病毒刺突蛋白的親和力，比ACE2單體與刺突蛋白的親和力提高了1000多倍。

“親和力高了，病毒就會優先結合T-ACE2，從而失去結合細胞表面ACE2的能力，因此T-ACE2具有了非常強的病毒抑制活性。”黨波波補充道，在設計之初，團隊并不確定ACE2三聚體蛋白能否達到理想的效果。“誘敵戰術奏效，這對于理解刺突蛋白與受體蛋白ACE2的相互作用應該有著重要的啟示。”

還能抑制其他冠狀病毒

隨著疫情發展常態化、病毒變異的積累，已有的蛋白抑制劑（例如抗體）對于新冠病毒及其潛在突變株的作用面臨考驗。開發能夠廣譜抑制新冠病毒及其突變株的抑制劑，將成為應對新冠病毒變異及疫情常態化的有效手段。

“所謂抗體，指一類特定的蛋白。團隊改造后的ACE2和抗體是一個平行的概念，他們都從屬于蛋白抑制劑。”黨波波介紹說，二者相當于在完成同項工作的不同工種。

記者了解到，設計改造假體蛋白“迷惑”病毒的做法，在病毒研究里面以前有提出過，比如非典暴發時期，已有科學家提出直接用受體ACE2去抑制病毒，但是因為ACE2本身對病毒親和力較低，抑制效果比較一般。

“在ACE2三聚體蛋白設計改造過程中，我們嘗試了很多種方案后才找出最優解。”黨波波說，為了最大程度保留改造后蛋白對于病毒及其突變株的廣譜適用性，研究人員選擇完全保留天然ACE2的序列，因為基于天然ACE2序列的改造可以適應多種突變病毒。在本研究中，研究人員也證實T-ACE2對新冠病毒、8種不同天然新冠突變株、非典病毒以及兩種新冠類似病毒均有很強的抑制活性。

由于新冠病毒侵染人體細胞需要通過受體蛋白ACE2這一“通用渠道”實現，基于受體蛋白ACE2設計的抑制劑，相比抗體對新冠病毒突變株有著更廣譜的抑制能力。此外，基于受體ACE2設計改造的蛋白，也將很有可能用于抑制新發或者再次出現的其他新冠類似病毒。

“不過T-ACE2作為病毒抑制蛋白的臨床應用前景尚待以后更深入的實驗驗證。”黨波波說，T-ACE2因為和病毒刺突蛋白有非常強的親和力，還有望被用于病毒檢測方法的開發。（洪恒飛 張 弛 本報記者 江 耘）