MIT中國(guó)學(xué)者發(fā)明皮膚里的疫苗接種卡，5年后依舊可用手機(jī)讀取

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2019-12-22
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在一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)，誰(shuí)接種了疫苗以及誰(shuí)需要補(bǔ)種疫苗，這些數(shù)據(jù)極有可能缺失。此外，疫苗接種卡很容易丟失，同時(shí)在電子記錄不存在的地區(qū)，這些信息查詢極為不便。如果沒(méi)有集中的數(shù)據(jù)怎么辦？科學(xué)家設(shè)想，如果能拋開(kāi)疫苗記錄本，將疫苗接種信息轉(zhuǎn)換為容易識(shí)別的信息，并由人隨身攜帶，就能大大提高追蹤疫苗接種的效率。

麻省理工學(xué)院研究人員開(kāi)發(fā)了一種可記錄疫苗接種的微針，該微針將近紅外熒光量子點(diǎn)與疫苗一起注射，可在皮膚下存儲(chǔ)疫苗接種信息。這種量子點(diǎn)是一種半導(dǎo)體納米晶體，可在皮下保留至少 5 年，肉眼不可見(jiàn)，因其可發(fā)出近紅外光，可以通過(guò)特制的智能手機(jī)來(lái)讀取其中信息。

圖 | 本研究為《科學(xué) · 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》封面。微針貼片（藍(lán)色）將封裝的量子點(diǎn)微球（綠色）遞送到皮膚中。

12 月 18 日，這項(xiàng)研究發(fā)表在《科學(xué) · 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上。第一作者有 2 位，分別是原麻省理工學(xué)院博士后、現(xiàn)萊斯大學(xué)生物工程專業(yè)的助理教授 Kevin McHugh 和來(lái)自中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所膠體界面與熱力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的荊莉紅副研究員。通訊作者是來(lái)自麻省理工學(xué)院科赫癌癥研究所的研究科學(xué)家 Ana Jaklenec 博士和 Robert Langer 教授。

Langer 同時(shí)是麻省理工學(xué)院化學(xué)工程與生物工程學(xué)院教授，是生物工程學(xué)領(lǐng)域的著名學(xué)者，尤其以對(duì)靶向藥物輸送系統(tǒng)和組織工程學(xué)的研究而知名。

肉眼不可見(jiàn)

圖 | 疫苗信息存儲(chǔ)在微針中，肉眼不可見(jiàn)的染料圖案可由智能手機(jī)讀取。左圖，熒光微粒已分布在整個(gè)可溶性微針中。中圖，刺入皮膚 2 至 5 分鐘后，微針基質(zhì)溶解只留下熒光微粒。右圖，改裝的智能手機(jī)可成像留在皮膚內(nèi)的熒光圖案。（來(lái)源：麻省理工學(xué)院）

研究人員希望新型的疫苗接種追蹤系統(tǒng)能與疫苗注射兼容，且能保證信息長(zhǎng)期儲(chǔ)存。因?yàn)橐⑸洌b置需要具備生物兼容性，且可迅速遞送，并以智能手機(jī)來(lái)檢測(cè)。

最終科學(xué)家發(fā)明了這款微針裝置，其中包括量子點(diǎn)熒光探針。量子點(diǎn)原來(lái)的核心元素鎘和鉛被生物安全性更高的元素替代：這是一種新型的銅基量子點(diǎn)（quantum dot），兼以鋁和硫化鋅作為鈍化外殼。

在半導(dǎo)體材料中，2 納米到 10 納米之間的微小晶體通常被稱作量子點(diǎn)。它具有獨(dú)特的物理特性和化學(xué)特性，可吸收某個(gè)波長(zhǎng)的光并將其有效地轉(zhuǎn)換為另一波長(zhǎng)的光。為何選擇量子點(diǎn)呢？因其可發(fā)肉眼不可見(jiàn)的光，發(fā)光效率高、穩(wěn)定且可調(diào)節(jié)。

研究人員采用了 850 納米至 1100 納米的熒光波長(zhǎng)，這樣可減輕其對(duì)皮膚的不利影響，并增強(qiáng)硅基檢測(cè)器的靈敏度。

這些點(diǎn)直徑只有約 4 納米，可發(fā)射近紅外光，被包裹在直徑 20 微米的生物相容性材料制成的微粒中。如此一來(lái)，量子點(diǎn)即可通過(guò)微針貼片在遞送后留在皮下。

目前研究人員所用的微針系由可溶性糖和水溶性高分子聚合物聚乙烯醇（PVA）的混合物，以及量子點(diǎn)微粒與疫苗所制成。當(dāng)刺入皮膚，長(zhǎng) 1.5 毫米的微針就會(huì)溶解，并于 2 分鐘內(nèi)釋放出量子點(diǎn)微粒和疫苗。

研究人員可以在微針內(nèi)選擇性添加微粒，如此即可使其在皮下顯示不同的圖案。將這些圖案與相應(yīng)疫苗對(duì)應(yīng)即可讀取信息。當(dāng)然，圖案讀取需要機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

測(cè)試表明，量子點(diǎn)圖案在模擬日曬 5 年后還可以用智能手機(jī)檢測(cè)到。

研究人員用大鼠進(jìn)行了疫苗接種試驗(yàn)，驗(yàn)證了微針疫苗的有效性。這也表明，將疫苗和量子點(diǎn)囊括在微針中一同注射，既不會(huì)影響疫苗有效性，也不會(huì)干擾檢測(cè)量子點(diǎn)熒光信號(hào)。

有效免疫

圖 | 研究人員將攜有醫(yī)學(xué)信息的量子點(diǎn)注射到豬皮膚中。（來(lái)源：麻省理工學(xué)院）

醫(yī)學(xué)信息存儲(chǔ)也有其他嘗試。據(jù)《科學(xué)美國(guó)人》報(bào)道，哈佛醫(yī)學(xué)院四年級(jí)學(xué)生 Ruchit Nagar 試圖在印度開(kāi)發(fā)另外一種醫(yī)療信息存儲(chǔ)的形式。他們?cè)O(shè)計(jì)了一款利用射頻識(shí)別（RFID）技術(shù)的項(xiàng)鏈，其中存儲(chǔ)了母親懷孕史、孩子成長(zhǎng)歷程以及疫苗接種史。

不過(guò)研究人員認(rèn)為，與此前科學(xué)家開(kāi)發(fā)的基于智能手機(jī)的數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用程序、指紋識(shí)別和近場(chǎng)通信追蹤疫苗記錄技術(shù)相比，微針是一種穩(wěn)定、廉價(jià)且便捷的技術(shù)。

研究人員認(rèn)為，與傳統(tǒng)的紙質(zhì)或電子接種記錄相比，微針系統(tǒng)摒棄了對(duì)接種數(shù)據(jù)庫(kù)的依賴，也不需要專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行操作，可以快速確定疫苗接種信息，避免疫苗接種記錄錯(cuò)誤，可確定某一特定人群的疫苗覆蓋率，尤其適用于資源匱乏的地區(qū)。

研究人員在論文中表示，這項(xiàng)研究驗(yàn)證了在皮膚中記錄無(wú)形數(shù)據(jù)的概念。其創(chuàng)新之處在于，使用了定制的微針陣列，將無(wú)鎘、鉛的光穩(wěn)定的量子點(diǎn)封裝到皮膚中，并可用智能手機(jī)來(lái)提取皮膚中的數(shù)據(jù)。

如今研究人員準(zhǔn)備在非洲國(guó)家進(jìn)行調(diào)查，以了解如何推廣這個(gè)疫苗接種信息策略。

當(dāng)然，微針還可將疫苗接種日期以及疫苗批號(hào)等信息納入進(jìn)來(lái)。

盡管微針由生物兼容性材料制成，在用于人體之前，這款微針還需要進(jìn)行臨床前安全性和毒理學(xué)試驗(yàn)以及人體驗(yàn)證。

目前世界上并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的疫苗信息記錄標(biāo)準(zhǔn)，跨國(guó)疫苗接種信息追蹤是一個(gè)大難題。佐治亞理工學(xué)院化學(xué)與生物分子工程學(xué)系主任 Mark Prausnitz 評(píng)價(jià)說(shuō)，這是一種新穎的手段，患者僅受到微弱的針刺，同時(shí)得到了一種優(yōu)雅的信息存儲(chǔ)。

此外，這種微針可能不需要冷鏈來(lái)存儲(chǔ)，具有較長(zhǎng)的保質(zhì)期，這就更加方便發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)應(yīng)用。這項(xiàng)工作是由蓋茨基金會(huì)資助的。

Langer 說(shuō)，這是一種適合發(fā)展中國(guó)家的信息存儲(chǔ)、生物傳感以及疫苗信息讀取的可選途徑。說(shuō)到生物傳感，研究人員希望將來(lái)能追蹤糖尿病患者的胰島素水平。

專訪荊莉紅：為何選擇量子點(diǎn)熒光方案

荊莉紅，中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所膠體界面與熱力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員，主要研究方向是半導(dǎo)體熒光納米晶體的制備、性質(zhì)研究及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。她于 2017 年 1 月到 2018 年 2 月在美國(guó)麻省理工學(xué)院科赫癌癥研究所做訪問(wèn)學(xué)者，合作導(dǎo)師是 Robert Langer。在本研究中，荊莉紅參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)并合成了量子點(diǎn)，參與了光學(xué)表征和分析、量子點(diǎn)封裝，并參與了體外試驗(yàn)。

DeepTech：你是如何參與到這項(xiàng)工作中的？為何選擇了這個(gè)題目？

荊莉紅：這個(gè)項(xiàng)目支持來(lái)自蓋茨基金會(huì) (BMGF)。Robert Langer 實(shí)驗(yàn)室每個(gè)季度都會(huì)與蓋茨基金會(huì)交流，有次蓋茨基金會(huì)明確提出一個(gè)在資源匱乏的欠發(fā)達(dá)地區(qū)普遍存在的很嚴(yán)重的問(wèn)題，就是不知道這些地方的兒童是否需要接種疫苗，因?yàn)樗麄儧](méi)有疫苗記錄，所以無(wú)法獲取疫苗接種信息，因此這些兒童可能面臨錯(cuò)失接種救命疫苗的機(jī)會(huì)，事實(shí)上，目前全球還有約2000 萬(wàn)兒童還沒(méi)有接種救命的疫苗。為了解決這個(gè)緊迫的問(wèn)題，于是我們就討論應(yīng)該怎么做記錄。這里有 3 個(gè)核心問(wèn)題。

其一是信息標(biāo)記需要肉眼不可見(jiàn)，有足夠的穩(wěn)定性。你肯定不能像刺青一樣做標(biāo)記，因?yàn)槟秦M不誰(shuí)都能看見(jiàn)了，我們就想到了用熒光檢測(cè)的方法，相對(duì)于其他影像檢測(cè)，熒光檢測(cè)靈敏度高，便攜快速，成本低。因?yàn)槲覐牟┦块_(kāi)始，一直做熒光量子點(diǎn)與納米生物檢測(cè)。那就想到能不能用熒光量子點(diǎn)來(lái)做這個(gè)事情。要讓皮膚里面的信息看不見(jiàn)，就要超越肉眼可見(jiàn)，我們就想到用近紅外光。

其二是材料的生物相容性及皮膚遞送問(wèn)題。因?yàn)橐踩氲秸嫫だ镞叄桶蚜孔狱c(diǎn)封裝在 FDA 批準(zhǔn)的生物相容性材料中，然后用可降解微針貼片進(jìn)行遞送。

其三是便攜檢測(cè)。對(duì)于檢測(cè)問(wèn)題，拿大型的儀器去偏遠(yuǎn)地區(qū)現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)不現(xiàn)實(shí)，也不便捷，成本太高，我們就想到用這種成本低的改造手機(jī)。

DeepTech：請(qǐng)你解釋一下何為量子點(diǎn)，以及為何選擇量子點(diǎn)？

荊莉紅：它就是一個(gè)納米級(jí)的半導(dǎo)體晶體，也就是納米晶體。當(dāng)這個(gè)納米級(jí)晶體的尺寸接近或小于激子波爾半徑的時(shí)候，它就會(huì)有量子尺寸效應(yīng)，展現(xiàn)出來(lái)尺寸依賴的發(fā)光。當(dāng)然，需要給它能量來(lái)激發(fā)電子到激發(fā)態(tài)，比如說(shuō)用光激發(fā)，然后電子從激發(fā)態(tài)回到基態(tài)的輻射躍遷過(guò)程中釋放光子，才會(huì)發(fā)光，否則是不會(huì)發(fā)光的。

因?yàn)槲覀兯玫牧孔狱c(diǎn)探針是近紅外的發(fā)射，肉眼看不見(jiàn)，所以我們需要用近紅外手機(jī)，它是改造過(guò)的，可以檢測(cè)近紅外的熒光。

DeepTech：手機(jī)改裝容易嗎？

荊莉紅：需要把感光元件改為定制的近紅外感光元件，這樣做成本也很低。

DeepTech：這個(gè)裝置如何保證隱私？是不是說(shuō)任何人用這種智能手機(jī)都能讀取免疫信息？

荊莉紅：光學(xué)器件是定制的，因此它不像使用任何智能手機(jī)成像圖案那樣簡(jiǎn)單。此外，在資源匱乏地區(qū)將該技術(shù)與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較也很重要。紙質(zhì)疫苗接種卡是使用最廣泛的記錄保存形式，但是只要有訪問(wèn)權(quán)限的人都可以輕松閱讀，也提供其他可用于惡意目的的識(shí)別信息。我們提出的隱形記錄模式實(shí)際上確保了更大的私密性，因?yàn)樗鼈儍H提供有關(guān)疫苗接種歷史的信息，因此患者可以選擇匿名，此數(shù)據(jù)庫(kù)提供了更大的隱私性。

DeepTech：世衛(wèi)組織對(duì)此研究有什么評(píng)論或者是建議嗎？

荊莉紅：研究剛剛公布，目前世衛(wèi)組織還沒(méi)有直接對(duì)此研究的評(píng)論。但是我們知道世衛(wèi)組織現(xiàn)在最關(guān)心的問(wèn)題之一就是疫苗接種率，因?yàn)榻┠暌呙缃臃N率提升有限，而今年疫情爆發(fā)，世衛(wèi)組織關(guān)心如何準(zhǔn)確獲得疫苗接種數(shù)據(jù)進(jìn)而指定疫苗接種戰(zhàn)略，尤其是那些流離失所人群，沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊呙缬涗浥c中央數(shù)據(jù)庫(kù)。他們要想掌控這些數(shù)據(jù)特別困難，于是就一直考慮如何用一些先進(jìn)的技術(shù)來(lái)記錄疫苗接種信息。

DeepTech：防疫工作者以及疾控人員有沒(méi)有什么建議？

荊莉紅：現(xiàn)在正在和資源匱乏的國(guó)家或地區(qū)的一線醫(yī)護(hù)工作者進(jìn)行調(diào)研工作，當(dāng)然也需要各種志愿者努力。

DeepTech：中國(guó)會(huì)有這項(xiàng)工作的應(yīng)用嗎？

荊莉紅：現(xiàn)在在中國(guó)還沒(méi)有計(jì)劃，目前只是針對(duì)的是缺乏好的醫(yī)療記錄條件的欠發(fā)達(dá)國(guó)家。

DeepTech：除了疫苗信息儲(chǔ)存，這項(xiàng)研究其他的應(yīng)用是什么樣的？

荊莉紅：雖然醫(yī)療病歷顯然是該技術(shù)的出色應(yīng)用，但它可以用于對(duì)個(gè)人想要以其他不可見(jiàn)的方式存儲(chǔ)在自己身上的任何類型的信息進(jìn)行編碼。生物傳感中也可能有較長(zhǎng)期的應(yīng)用。

當(dāng)然還可以用于動(dòng)物，比如豬，因其皮膚不同，還需要改進(jìn)一下微針形狀和疫苗劑量。

DeepTech：這項(xiàng)工作下一步是怎樣的？

荊莉紅：除了進(jìn)一步安全性驗(yàn)證，要解決產(chǎn)品可靠與批量穩(wěn)定生產(chǎn)的問(wèn)題，還需要進(jìn)一步優(yōu)化感光元件以提高檢測(cè)靈敏度。

-End-

參考：

https://stm.sciencemag.org/content/11/523/eaay7162