聚焦伴隨診斷①|淺談伴隨診斷及其國內外發展歷程

　　隨著近年來精準醫學和個體化診療的蓬勃發展，伴隨診斷作為其中重要環節，也得到各國監管部門的重視，均積極制定相關政策，助推伴隨診斷行業健康發展。

　　什么是伴隨診斷？

　　2014年8月6日，FDA發布的《InVitroCompanionDiagnosticDevicesGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff(體外伴隨診斷試劑指導原則)》，明確提出了伴隨診斷(CompanionDiagnostics，CDx)的概念。

　　伴隨診斷是一類能夠提供特定藥物應用的安全性與有效性等重要信息的體外診斷設備。在診斷設備和對應藥物的標簽使用說明中規定，伴隨診斷與對應治療藥物一起使用，包括同類治療藥物。

　　伴隨診斷產品對于安全有效地使用相關治療產品至關重要，主要包括以下幾方面：識別最有可能從某種治療產品中獲益的患者；識別可能因使用特定治療產品而增加嚴重副作用風險的患者；監測患者對治療產品的反應，以便調整治療方案(如時間、劑量、停藥),提高安全性或有效性；識別經過研究證實的對特定藥物安全有效的特定群體患者，同時其他群體中該治療藥物的安全性和有效性的信息不足。

圖  伴隨診斷的意義示意圖

　　2020年8月13日，國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（以下簡稱國家器審中心）公開發布《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則(征求意見稿》并征求意見，這是國內發布的第一個關于伴隨診斷試劑的指導原則。該指導原則明確指出，伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進行檢測，其結果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括確定最有可能從藥物中受益的患者、確定該藥物相關嚴重不良反應風險較大的患者以及確定已經過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。目前，國內沒有關于伴隨診斷的正式官方定義，基本與國際定義一致。

　　國內外伴隨診斷發展歷程

　　美國的伴隨診斷研發和注冊實踐起步較早

　　最早在20世紀70-80年代，乳腺癌患者雌激素受體檢測結果與他莫昔芬等內分泌療法密切相關，顯示出診斷試劑檢測結果與治療產品對患者的共同作用。1998年，FDA批準赫賽汀Herceptin及其伴隨診斷試劑HercepTest上市。隨著科學研究的發展，多個伴隨診斷試劑與治療藥物相結合使測試變得更加復雜。藥物-伴隨診斷的共同開發正受到全球藥企和診斷試劑企業越來越多的重視。

　　2006年，FDA提出藥物和試劑盒共同開發的理念，伴隨診斷的概念被首次提出。2011年，FDA發布《InVitroCompanionDiagnosticDevicesGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff(Draft)(體外伴隨診斷試劑指導原則(草案))》，并于2014年正式發布，其中明確提出了CDx的概念。這是第一個CDx的基本指南，明確了靶向藥物和注冊試劑同期開發的必要性。

　　2016年，FDA發布《PrinciplesforCo-developmentofanInVitroCompanionDiagnosticDevicewithaTherapeuticProduct《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯合開發指導原則草案》(Draft),對治療藥物與伴隨診斷試劑的共同開發提出基本的原則。2018年，FDA發布伴隨診斷分類標簽指南草案，并于2020年正式發布《DevelopingandLabelingInvitroCompanionDiagnosticDevicesforaSpecificGroupofOncologyTherapeuticProductsCDxtherapeutic》(基于特定類腫瘤治療藥品的伴隨診斷試劑研發與說明書指南)》，提出藥以群分的概念。目前，美國FDA對伴隨診斷的監管相對比較成熟。

　　歐盟和日本的伴隨診斷緊跟美國步伐

　　歐盟最早于2010年發布《Reflectionpaperonco-developmentofpharmacogenomicsbiomarkersandAssaysinthecontextofdrugdevelopment(藥物開發中的藥物基因組學生物標志物和檢測方法共同開發的反思)》，其中提到伴隨診斷。從2013年歐盟議會對伴隨診斷試劑定義的修正案到2015年歐盟新版體外診斷試劑法規對伴隨診斷試劑的定義，歐盟對伴隨診斷的監管政策不斷進行調整，調整后與美國比較接近。歐盟于2017年發布的體外診斷醫療器械法規IVDR(REGULATION(EU）2017/746)中明確把伴隨診斷器械分為C類，并對符合性評估規定了特殊要求�！鞍殡S診斷”是指對于相應藥品的安全和有效使用而言必不可少的器械，以便在治療之前和/或治療期間識別最可能受益于相應藥品的患者；在治療之前和/或治療期間識別可能由于使用相應藥品治療而導致嚴重不良反應風險增加的患者。

　　日本也于2013年發布《NotificationonApprovalApplicationforInVitroCompanionDiagnosticsandCorrespondingTherapeuticProducts(伴隨診斷試劑與藥物申請審批通知)》，另一篇發布的《TechnicalGuidanceonDevelopmentofInVitroCompanionDiagnosticsandCorrespondingTherapeuticProducts(伴隨診斷與藥物開發的技術指引)》等相關指南，明確伴隨診斷試劑的定義以及“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯合開發的注意事項等。

　　國內伴隨診斷相關規范發展迅速

　　中國的伴隨診斷相關規范相對起步稍晚，但從2014年開始先后推出了一系列相關指導原則，并于2020年正式發布第一個伴隨診斷的指導原則。

　　2014年，國家器審中心發布《腫瘤個體化治療相關基因突變檢測試劑技術審查指導原則》；2017年，國家器審中心發布《人表皮生長因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法)注冊技術審查指導原則》；2018年，國家器審中心發布《人表皮生長因子受體(EGFR)突變基因檢測試劑(PCR法)注冊技術審查指導原則》《體外診斷試劑臨床試驗指導原則(征求意見稿)》；2019年，國家器審中心發布《腫瘤相關突變基因檢測試劑(高通量測序法）性能評價通用注冊技術審查指導原則》《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》。

　　2020年，國家器審中心發布征集伴隨診斷試劑生產企業信息并啟動編制《伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發的臨床試驗技術指導原則》，并相繼發布《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術審查指導原則(征求意見稿)》《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則(征求意見稿)》等，對腫瘤伴隨診斷試劑的臨床試驗提出指導意見。其中，《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術審查指導原則（征求意見稿）》的相關意見與FDA指導原則基本思想相似。

　　值得關注的是，《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則(征求意見稿)》是國內發布的第一個伴隨診斷試劑的指導原則，其中明確指出伴隨診斷試劑的臨床試驗包括臨床檢測準確性研究和伴隨診斷用途的臨床驗證兩部分。其中，伴隨診斷用途的臨床驗證可以通過共同開發(Co-development)、橋接(Bridging)和跟隨(Follow-on)三種途徑實現。

　　綜上可見，國內外伴隨診斷行業的監管體系逐步完善，有利于治療藥物和伴隨診斷試劑的快速注冊和拓展市場。（作者單位：泰格捷通）