有效抑制呼吸道炎癥反應(yīng) 慢阻肺先導(dǎo)化合物被發(fā)現(xiàn)

慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，COPD）是一種以持續(xù)的氣流受限為特征的呼吸道疾病，主要表現(xiàn)為肺氣腫、氣道纖維化和慢性支氣管炎。近年來(lái)，慢阻肺已經(jīng)成為全球第三大致死病因，導(dǎo)致每年數(shù)百萬(wàn)人死亡，高發(fā)病率和高致死率使其成為全球范圍內(nèi)的一大健康問(wèn)題。

目前，針對(duì)慢阻肺的治療主要還是依賴(lài)于支氣管擴(kuò)張劑，即針對(duì)平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)藥物，可減輕慢阻肺癥狀以及發(fā)作的頻率，但不能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肺功能的逐步喪失。鑒于慢阻肺主要表現(xiàn)為復(fù)雜的呼吸道慢性炎癥，因此，針對(duì)炎癥的治療才是最直接的治療方式。此前多項(xiàng)研究表明，主要在白細(xì)胞中表達(dá)的脂質(zhì)激酶PI3Kδ與呼吸道炎癥密切相關(guān)。如何研發(fā)出安全、高效的PI3Kδ抑制劑來(lái)滿(mǎn)足日益增長(zhǎng)的臨床需求成為科研工作者面臨的挑戰(zhàn)。

劉青松、劉靜團(tuán)隊(duì)的科研人員基于已上市的藥物研究，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，采用片段雜交組合策略，并通過(guò)酶學(xué)活性檢測(cè)和選擇性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物IHMT-PI3Kδ-372。該抑制劑在蛋白和細(xì)胞層次表現(xiàn)出高活性以及高選擇性，并且在激酶組中也顯示出很好的選擇性。

此外，該化合物不會(huì)導(dǎo)致潛在的心臟毒性，適合吸入給藥。研究表明，對(duì)于呼吸道疾病通過(guò)吸入給藥的方式可能減少藥物使用劑量，并且還能直達(dá)病灶，從而減少或者避免藥物導(dǎo)致的系統(tǒng)性毒副作用。在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通過(guò)霧化吸入給藥，以劑量依賴(lài)的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究以及藥理學(xué)研究表明，IHMT-PI3Kδ-372有可能成為治療慢阻肺的臨床前候選化合物。（記者吳長(zhǎng)鋒）