沙庫巴曲纈沙坦鈉片、利伐沙班片等12種仿制藥研究相關(guān)指導(dǎo)原則征求意見

　　（記者陸悅） 為進一步規(guī)范仿制藥生物等效性研究，8月19日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布通知，就一批仿制藥的生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見，意見反饋時間為1個月。該批指導(dǎo)原則涉及奧氮平口崩片、醋酸阿比特龍片、醋酸鈣片、恩替卡韋片、甲磺酸伊馬替尼片、卡馬西平片、來氟米特片、利伐沙班片、沙庫巴曲纈沙坦鈉片、碳酸鑭咀嚼片、維格列汀片等11種藥物，以期為國內(nèi)企業(yè)開展同品種仿制藥的生物等效性研究提供參考，助力企業(yè)生產(chǎn)出安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。

　　目前，我國尚無上述11種藥品的生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，該批指導(dǎo)原則的內(nèi)容分為藥品概述、人體生物等效性試驗設(shè)計、人體生物等效性研究豁免以及參考文獻幾項，生物等效性試驗設(shè)計包括研究設(shè)計、受試者選擇、給藥劑量、給藥方法、血樣采集、檢測物質(zhì)、生物等效性評價等方面；企業(yè)開展相關(guān)藥品的生物等效性研究應(yīng)符合該藥品的技術(shù)指導(dǎo)原則，還應(yīng)參照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《生物等效性研究的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》等文件。

　　2019年以來，藥審中心扎實推進審評科學(xué)基礎(chǔ)建設(shè)，構(gòu)建以指導(dǎo)原則為核心的審評標準體系，統(tǒng)一審評尺度，提升審評質(zhì)量和效率，減少審評自由裁量權(quán)。該批指導(dǎo)原則均由藥審中心統(tǒng)計與臨床藥理學(xué)部牽頭，納入藥審中心2020年指導(dǎo)原則制修訂計劃。核心工作組成員經(jīng)充分研究后形成初稿，于今年6月和7月組織召開改稿會，結(jié)合參會專家意見以及中心內(nèi)部反饋意見，并經(jīng)部門技術(shù)委員會審核，形成此次發(fā)布的征求意見稿，旨在為相關(guān)藥品生物等效性研究提供技術(shù)指導(dǎo)。

　　同日，藥審中心還發(fā)布了《氟維司群注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，結(jié)合氟維司群注射液的制劑特點，提出仿制藥的整體研究思路，開發(fā)過程中藥學(xué)研究和非臨床研究的技術(shù)要求，并明確仿制藥可豁免人體內(nèi)生物等效性研究的條件。該原則的發(fā)布旨在緩解氟維司群注射液的臨床供應(yīng)短缺，加速仿制藥上市。

　　12種藥物簡介：

　　奧氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets）主要成分為奧氮平，用于精神分裂癥的治療。奧氮平在體內(nèi)消除半衰期較長，年齡、性別及吸煙情況是奧氮平消除半衰期的影響因素。奧氮平是精神分裂等精神類疾病的常用藥，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示2019年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端奧氮平銷售額為40.53億元。

　　醋酸阿比特龍片（Abiraterone Acetate Tablets）主要成份為醋酸阿比特龍，主要用于治療前列腺癌。由于食物對藥物的吸收影響較大，本品須在餐前至少1小時和餐后至少2小時空腹服用。該藥原研藥物由強生研發(fā)，2018年全球銷售額達35億美元。

　　醋酸鈣片（Calcium Acetate Tablets）為磷結(jié)合劑，臨床用于慢性腎功能衰竭所致的高磷血癥。醋酸鈣通過在消化道與食物中的磷酸鹽結(jié)合成磷酸鈣鹽沉淀，減少磷酸鹽的吸收，從而降低血中磷酸鹽濃度。考慮鈣為內(nèi)源性物質(zhì)，測定干擾因素多、個體差異大，與該藥品的適應(yīng)癥相關(guān)性小，因而不適合采用藥代動力學(xué)研究方法評價其生物等效性。建議采用體外磷酸鹽結(jié)合研究和溶出研究以考察受試制劑與參比制劑磷酸鹽結(jié)合能力的一致性。

　　恩替卡韋片（Entecavir Tablets）主要成份為恩替卡韋，主要用于病毒復(fù)制活躍、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。進食標準高脂餐或低脂餐對該藥物的吸收速度和程度有一定影響，因此本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。我國慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人數(shù)約有1.3億，乙肝治療藥物市場極為廣闊，恩替卡韋是治療慢性乙肝的一線用藥，國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)顯示10年間銷售額增長46.5倍。

　　甲磺酸伊馬替尼片（ImatinibMesylate Tablets）主要成份為甲磺酸伊馬替尼，用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者；聯(lián)合化療治療新診斷的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）的兒童患者；用于治療復(fù)發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者。為降低胃腸道紊亂風(fēng)險，該藥應(yīng)在進餐時服用。

　　卡馬西平片（Carbamazepine Tablets）主要成份為卡馬西平，用于治療癲癇和三叉神經(jīng)痛。卡馬西平是窄治療指數(shù)藥物，其有效濃度與中毒濃度接近；偏離最佳劑量或濃度會導(dǎo)致治療失敗或嚴重毒性；臨床應(yīng)用中需要基于藥動學(xué)指標進行治療藥物監(jiān)測；具有中低程度的個體內(nèi)變異。

　　來氟米特片（Leflunomide Tablets）主要成份為來氟米特，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和狼瘡性腎炎。該藥具有半衰期長，潛在的胚胎-胎兒毒性和肝毒性，停藥需加速清除等特點。

　　利伐沙班片（Rivaroxaban Tablets）主要成份為利伐沙班，是一種高選擇性直接抑制Xa因子的口服抗凝藥，在人體內(nèi)暴露量-效應(yīng)關(guān)系陡峭，其生物利用度隨著劑量增高而下降，且飲食狀態(tài)對不同規(guī)格利伐沙班片吸收的影響不同。利伐沙班原研由拜耳/強生聯(lián)合開發(fā)，2019年全球銷售額超過69億美元。

　　沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Sacubitril Valsartan Sodium Tablets）為腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦組成的復(fù)方制劑，用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險。在口服吸收后，沙庫巴曲迅速由酯酶水解轉(zhuǎn)化為活性代謝物L(fēng)BQ657。進食會降低纈沙坦的吸收。該藥是心衰治療領(lǐng)域的重磅藥物。

　　碳酸鑭咀嚼片（Lanthanum Carbonate Chewable Tablets）是一種磷結(jié)合劑，用于血液透析或持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD）的慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。該藥為胃腸道局部作用藥物，口服吸收非常低，不適合采用常規(guī)的體內(nèi)藥代動力學(xué)（PK）終點方法評價生物等效性。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近幾年來碳酸鑭咀嚼片在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷量逐年上漲，2018年實現(xiàn)2.09億元的銷售收入。

　　維格列汀片（Vildagliptin Tablets）是一種二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑，主要成份為維格列汀，主要用于治療2型糖尿病。維格列汀口服常釋劑型是首個被帶量集采的 DPP-4 抑制劑類降糖藥。

　　氟維司群注射液（Fulvestrant Injection）是一種競爭性的雌激素受體拮抗劑，用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。氟維司群的親合力與雌二醇相似，阻斷了雌激素的營養(yǎng)作用而本身沒有任何部分激動(雌激素樣)作用，其作用機制與下調(diào)雌激素受體(ER)蛋白水平有關(guān)。該藥于2019年6月被國家衛(wèi)健委列入第一批鼓勵仿制藥品目錄。今年8月14日，正大天晴仿制藥氟維司群注射液獲國家藥監(jiān)局批準上市，成為首個國產(chǎn)氟維司群注射液。此前國內(nèi)僅有原研品獲批上市。